清朝咸丰以前，黄河自江苏入海。到了嘉庆十三年（1808）夏，黄河决口，因而淮安一带首当其冲受灾，田园淹没，房倒屋塌，导致几十万灾民流离失所。两江总督铁保委派李毓昌前往淮安（山阴县）视察娠银发放情况。很快，他就被嘉庆帝委任为钦差大臣。

接到消息后李毓昌带上仆人李祥、顾样、马连升兼程赴任。山阳县令王伸汉是个横征暴敛、敲骨吸髓的贪官，见李毓昌来到查帐，不免做贼心虚，便密嘱心腹仆役包祥设法去拉拢李身边的随从李祥，以便暗察李毓昌的动静。李毓昌来到山阳便亲往四乡察看灾情，惨不忍睹，回到县城又调集放娠清册细查，发现有营私舞弊，中饱私囊之情，即逐一列出，拟下呈文。

某日，李祥乘主人不在，潜人书房，翻看文犊，发现呈文，就告诉告了包祥。王伸汉一听如雷轰顶，又急又怕，连忙整理衣冠，心怀鬼胎去拜见李毓昌，竟恬不知耻地直接“摊牌”：谓李若高抬贵手，曲为掩饰，愿奉敬白银一万两。王走后李毓昌便草拟了一呈文，记述王伸汉不仅侵冒贩银，且胆敢贿买查贩官员，写毕，顺手将草稿夹在一卷书里。

王伸汉贿赂碰壁后，便想到了杀人灭口。于是包祥用重金买通了李身边的三个仆人，让他们伺机下手。承诺事成之后，由王另荐到其他肥缺衙门。

某晚，王伸汉在县衙设宴为李饯行，碍于官场应酬惯例，李毓昌勉强前往，没吃几杯酒便告辞回馆骚人睡。夜半十分李毓昌醒来索茶，这时李祥将砒霜置茶内，李毓昌不疑有他一饮而尽毒发，这时早在门外窥探的三个奴才一拥而上，用绳索勒死主人。然后将李毓昌吊在梁上，伪造成“自缀”之状。

翌晨，王伸汉往淮安府报案。知府王毅也是个雁过拔毛的赃官，王伸汉常有“孝敬”，两人坑邃一气。王毅思前想后终应允尽力设法蒙混过去。随后命王伸汉将李人棺成硷，并报其即墨亲属来山阳迎丧。王毅回到府衙亲笔具文，上呈泉司胡克家、巡抚汪日章、两江总督铁保。荒谬的是，具文一路照准，并无一人推敲何以李毓昌赴宴后就速尔轻生这一关键情节。最后具文移北京吏部备案。

事情的转机是在翌年正月，李毓昌之叔父李太清来到山阳，欲护枢返籍。李太清整理遗物时，忽从一卷书中掉出一纸，他仔细一看是侄儿的笔迹，上有“山阳知县冒贩，且以利陷毓昌，昌不敢受……”等语，李太清顿生疑窦，因此怀疑侄儿之死是被人谋杀。

回乡后，巧的是李妻在收拾丈夫衣物时，忽然发现一件皮袄上有斑斑血迹，急告李太清。经过开棺验尸，见侄儿指甲呈青黑色，用银针刺人喉部，立即变色，擦拭不掉，这是中毒确证。李太清连忙书写状词，赶赴北京上告。

李毓昌被杀案在惊动了嘉庆皇帝。嘉庆帝震怒，命山东巡抚吉纶将李毓昌尸棺运到省城济南详验。确定后，嘉庆怒斥铁保发往乌鲁木齐效力赎罪，巡抚汪日章、桌司胡克家均革职究办；王伸汉“贪膝残忍，莫此为甚”，立即处斩；王毅“知情受贿，同恶相济”，绞立决。其他仆人也“凌迟处死”。