建武十年（公元34年）十月，隗纯迫降，历时四年的陇西之战宣告结束。平定陇西后，公孙述割据的巴蜀便成为刘秀统一大业的最后一个障碍。公孙述称帝巴蜀十余年，可谓根深叶茂，麾下云集了很多反汉死士。平定巴蜀之战打得非常艰难，刘秀多次招降，公孙述抗拒到底，“终无降意”，来歙、岑彭两员汉室上将先后被暗杀。受挫之后，刘秀起用吴汉接任前敌总指挥，统领全军。

吴汉乃东汉开国名将，勇猛多谋，为刘秀统一天下立下汗马功劳，但是军纪败坏也备受诟病，“拉朽摧枯功盖世，可令纵掠损威名”。吴汉接手后打得也不顺利，一度被公孙述打得大败，掉到河里几乎淹死，最后揪住马尾巴才逃上岸。公元36年11月，重整兵马后，吴汉军粮仅剩七天，而成都城内也已仓尽粮绝，公孙述急于消灭吴汉，于是迷信卦辞“虏死城下”，亲自出城冲锋陷阵。

11月18日，公孙述被吴汉手下刺成重伤，左右拼死将其救入城内。公孙述当夜绝气之前，把军政托付给手下大将延岑。然而翌日凌晨，延岑决定举城投降。吴汉于是率军占领成都，“安抚吏民”，但三日后突然变脸，族灭公孙述、延岑家族，“放兵大掠，焚述宫室”，生灵为之涂炭。刘秀闻知龙颜大怒，下诏责备：“孩儿老母，口以万数，一旦于兵纵火，闻之可为酸鼻……良失斩将吊人之义也！”

但是，刘秀虽然严加谴责，但是仅仅停留在形式上，压根就没有惩罚吴汉的意思，甚至为了照顾吴汉面子，连批评的诏书也是下给吴汉副手刘尚。战后不久，吴汉“浮江而下，到达宛城，奉诏令祭祖”，衣锦还乡风光无限。那么，刘秀为甚么只谴责而不惩罚呢？其实原因很简单。因为以刘秀多年征战经验来看，吴汉这样做似乎有不得已的“苦衷”，说不定刘秀内心也支持吴汉这样做。

经过旷日持久大战，吴汉接收的成都已是一座仓尽粮绝的“难民城”。巴蜀一代名将延岑，绝不是贪生怕死之辈，他受主公之托却拱手献城，恐怕只有一种可能：粮尽兵疲，大军已然带不动了。在延岑看来，吴汉接手成都后定然无法破解困局，数十万嗷嗷待哺的老百姓迟早生变，一旦有变，就是东山再起好机会。吴汉占领成都后，很快也嗅到了危险，于是先下手为强，族灭了公孙述、延岑家族，并纵容手下大掠，以绝后患。

吴汉屠城让其背负了“屠伯”的恶名，成为其一生的污点，但此举重创了巴蜀反汉势力。六年后，蜀地再反，吴汉再次受命平蜀，“诛其渠帅二百余人，徙其党与数百家于南郡、长沙而还”。至此，东汉在巴蜀统治才稳定下来，可怜数万老百姓成为权力斗争的牺牲品。然而一个半世纪后，治理巴蜀的诸葛亮却对吴汉评价很高：治世以大德，不以小惠，故匡衡、吴汉不愿为赦。