元朝至正十二年(1352)，汤和参加郭子兴的农民起义军，后以功授千户，次年归属朱元璋领导。

汤和在元至正十四年（1354）即跟随朱元璋攻城掠地。至正二十七年，汤和受征南将军之职，攻庆元（今宁波），方国珍弃城入海逃走，汤和穷追不捨，迫使方国珍投降，平定浙东。接著兵进福建，攻破延平（今福建南平市），活捉陈友定，平定福建。洪武四年（1371年），汤和受封征西将军，攻打四川重庆，消灭了夏国。他还分别于洪武五年、九年、十四年、十八年在西北一带讨伐元朝残军，取得胜利。他随朱氏南征北战37年，功勳卓著，封信国公。

猜忌刻薄的朱元璋做皇帝后大杀功臣，当初和他一起打天下的老朋友，几乎被他斩尽杀绝，徐达、李善长、刘基、胡惟庸、蓝玉、叶升、冯胜、宋濂、傅友德……有的获罪被杀，有的无罪赐死，唯独汤和能幸免于难，这其中有甚么奥妙吗？

朱元璋大杀功臣的理由很简单：无论是先立的太子朱标，还是后来立的太孙朱允炆，都为人仁厚，性格偏软，朱元璋当然不放心自己死后还留下一帮战功赫赫的老臣，因此在自己交班之前，想方设法把那些旧臣杀掉，为子孙后代的江山永固铺平道路。本来，汤和也在必杀之列，可因为他的机警和自律，能急流勇退，不贪恋权势，所以保全了自己和家人。

汤和对朱元璋有拥戴之功。他早年和朱元璋一起在郭子兴麾下效力，比朱元璋的资格还老一些。后来朱元璋脱颖而出，逐渐成为首领。其他一起出生入死的将领看到朱元璋当老大，难免心里不服气，而汤和虽“长太祖三岁，独奉约束甚谨，太祖甚悦之。”在关键时刻，他率先承认朱元璋的领导地位，这份功劳，朱元璋是一直认账的。

汤和不争功，能以平常心对待不公平待遇。打下江山大封功臣时，朱元璋故意降汤和一等，找个茬只封他为侯爵，而其他同等条件的人都封为公爵。他却很谨慎，从不发牢骚，继续兢兢业业、如履薄冰地伺候皇上，几年后被封为信国公。

汤和深知“飞鸟尽，良弓藏；狡兔死，走狗烹”的道理。洪武一朝，功臣纷纷被诛杀，特别是胡惟庸一案，牵连无数，令汤和前胸冷后心凉。他知道，朱元璋的最大心病，乃功臣手中所握之权。于是，1385年，60岁的他做出的重大决定，主动辞官，回家养老。朱元璋大悦，立马拨款为汤和在凤阳老家造巨宅，让他衣锦还乡。

回家后，他又低调做人，从不以功臣自居，并且束缚子孙家奴，遵守法纪，善待乡邻，不授人以柄。他知道，朱元璋的耳目一刻也没有放鬆对他的监视，他的一举一动都会被报到朱元璋那里，因而他就整天喝酒下棋，游山玩水，含饴弄孙，从不结交地方官和乡绅，不谈国家大事，给人一副只贪图享受、别的事一概不管不问的印象，让朱元璋非常放心。

就这样，他令人难以置信地活到了洪武二十八年，以七十岁的高龄病逝，是明初少有的几个能善终的老臣，死后被追封为东瓯王，谥襄武。