明代周王府是在宋金故宫遗址上兴建而成，自洪武十四年（1381年）首任周王朱橚于就藩，到崇祯十五年（1642年）末代周王朱恭枵离开开封，262年间见证了周藩世系十一世十一王（不包括追封）的起起落落。朱恭枵袭爵时间应该在崇祯十年（1637年）。

建国数百年，大明宗室已没了当初的锐气，面对敌人，主动投降者有之，痛哭流涕者有之，远走他乡隐姓埋名者有之，与寻常百姓无异。周王朱恭枵却是其中的另类，以勇猛著称，数次主动站出来组织开封民众抵抗闯军。

崇祯十二年（1639年），躲入商洛山区的农民起义军首领李自成，趁明军主力追剿张献忠之际，率数千人马杀出，突入深陷饥荒的河南，收留饥民，攻破城池开仓放粮。李自成于二月率军抵达开封西门大樑门外，第一次开封围城战就此拉开帷幕。

时人有言“汴梁不守无河南，河南不保无中原，中院不保则河北自咽喉断，而天下之大势甚可忧危也。”可见开封的存亡那不仅关系到周藩满门、开封满城百姓的生死存亡，还关系到天下安危。

周王朱恭枵是个颇具大局意识的亲王，深明开封的重要性。眼见城中明军士卒不足，他直接毁家纾国，拿出周藩二百多年所存的50余万两白银，充当战争经费。他向全城民众开出“殪一贼予五十金”，也即打死一名闯军将士给予白银50两的赏格。此举果然了得，一时间开封城内百姓持弩操刀登城者踊跃，周藩校尉也同时登城守卫。

在周王府及守城官员的通力合作下，全城上下众志成城的一致对抗农民军的进攻，李自成只得下令撤兵。第一次开封之围仅仅历时9天便草草收场。

崇祯十四年（1641年），李自成再度兵临开封城下。面对来势汹汹的农民军，周王朱恭枵故技重施，一面派出王府校尉协助守城，一面发王府库银，用以奖励守城将士，并将赏格提高了一倍。

于是乎天寒地冻之下，一场比拼意志的攻防战就此开始。李自成本人被陈永福一箭射瞎左眼，指挥部也遭到明军砲击，伤亡惨重。

李自成使出挖墙脚之计，在洞中装填好火药后，拉出长长的引线，点火起爆。同时在城壕边安排了数千精锐，以便炸开缺口后第一时间杀入城中。但城墙没炸塌，反倒是待命的农民军精锐，被飞溅的砖石砸的死伤惨重。李自成遂萌生退意。第二次开封之围得解。

崇祯十五年（1642年）四月底，李自成第三次围攻开封城，这次他聚集的队伍更为庞大，号称有百万之众。李自成充分吸取了前两次的教训，驻军于开封土堤（即北宋开封外城）之上，对开封实施围而不攻，打算将其困死。另派兵四出再次扫荡开封周边的州县，一时间周围二三十座城池纷纷沦陷，借此达到孤立开封的目的。

至此开封城彻底被农民军困死，外援尽断，长期受困之下，城中粮食告罄，出现折骨为炊，易子而食的惨状，发展到最后甚至毫不避讳的于大庭广众之下公然行事。

九月十四日夜，黄河开封段突然决堤，洪水汹涌南下。十六日，洪水抵达开封城下，城中军民拼命堵塞，但无济于事，洪水冲破城门，灌入城中，开封城沦为一片泽国。

在河北监军的监军御史、原祥符知县王燮连夜收集20余艘大小船隻，到周王府救援周王朱恭枵。朱恭枵渡河之后，想到开封城的惨状哭嚎不已。逗留数天后，暂时寄居彰德府（今河南安阳市）。崇祯十七年（1644年）岁在甲申，彰德也被大顺军攻克，朱恭枵随着潞王等宗室再次颠沛流离。不久，本就因开封之战心力交瘁朱恭枵病逝于淮安的船上，享年约65岁。